药物间相互作用（DDI）是指联合应用两种或两种以上药物时，由于药代动力学（PK）或药效学（PD）的相互影响，导致药物暴露量、药物疗效或不良反应风险发生改变[1]。整体而言，抗真菌药物DDI较多，其中约75.8%与类相关。

  类抗真菌药物大范围的应用于免疫缺陷患者侵袭性真菌病的防治。然而，其对细胞色素P450（CYP450）酶系统、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等均有不同程度的影响，在药物动力学方面会造成复杂的相互作用，甚至可引发肝毒性。如血液疾病患者作为IFD的高危人群，合用类药物导致的停药就多与肝毒性相关。

  巴西一项前瞻性队列研究纳入了173例接受抗结核治疗的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者/艾滋病患者（PLWHA），其中61例患者在抗结核的同时联用氟康唑进行预防性治疗。利福平、异烟肼和吡嗪酰胺等抗结核药物本身就具有不一样程度的肝毒性，而联用氟康唑后，结果显示PLWHA中出现肝毒性的比例明显地增加200%（OR 3.0，95CI 1.5-6.5；P=0.002），提示氟康唑的使用与肝毒性独立相关。该研究表明氟康唑与同样具有肝毒性的抗结核药物合用时，可能增加患者肝毒性的发生风险，因此建议结核患者选择抗真菌药物时应尽可能的避免与肝毒性的药物同用[2]。

  不仅如此，同样有研究提示血液疾病患者合用类药物导致的停药也多与肝毒性相关。一项美国的回顾性队列研究纳入了277例急性髓系白血病（AML）患者，在实施缓解诱导化疗（RIC），即高强度化疗（n=172）或低强度化疗联合维奈克拉治疗（n=105）期间同时接受5天以上的泊沙康唑（PCZ）、伏立康唑（VCZ）或艾沙康唑（ISA）作为抗真菌预防方案。结果显示有14%（38/277）的患者因肝毒性停用类，其中74%（28/38）的患者停药与肝毒性有关；6例患者明确因DDI停用类药物。该研究说明当血液疾病患者合用维奈克拉和类药物时，患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆红素水平会明显上升，且有多例患者因肝毒性停药，提示两者合用时可能会产生肝毒性的叠加[3]。

  目前类抗真菌药物致肝毒性的临床证据确凿，但发生原因及具体机制仍不明确。对此我们该如何应对，尽可能地为患者规避风险呢？

  ① 经CYP450酶系统代谢：约75%的药物通过CYP450酶系统代谢，经同种 CYP450 酶代谢的药物易发生DDI[4]。若抗线酶抑制剂，可抑制另一CYP450酶底物的代谢，导致后者血药浓度升高，产生毒副反应；若抗线酶底物，其血药浓度可被另一CYP450酶抑制剂/诱导剂改变，影响其疗效和安全性[5]。

  ② 具有明确的药物毒性：当抗真菌药物具有某种毒性时，其毒性可能因为暴露剂量增高或与另一具有相同毒性作用的药物叠加而导致毒性增强[5-6]。

  ③ 治疗窗宽窄：由于血药浓度更容易超过最低中毒浓度，治疗窗较窄的药物更可能会产生具有临床意义的DDI[6]。

  ④ 代谢途径多寡：当多个或主要代谢途径被阻断时，DDI 更具有临床意义[6]。

  若发现确实存在DDI，首先建议根据DDI风险分级调整治疗方案，减少潜在DDI。对于采取的治疗方案中，药物间若存在可能的相互作用，但未知合用获益与风险，就需作谨慎评估。对于合用的获益通常大于风险者，建议进行适当地监测以识别潜在的负面影响，同时在少数患者中还需调整一种或两种药物的剂量；而若患者合用的风险大于获益，则禁忌联合用药。

  如患者服用伏立康唑作为治疗用药时需严格定时进行TDM；而伏立康唑作为预防性治疗时，也推荐进行TDM，TDM能够在一定程度上帮助患者体内维持有效浓度并降低毒性。由于血液恶性肿瘤的靶向药物几乎均由CYP3A4代谢[6]，易与类药物产生DDI，因此澳大利亚皇家医师学院（RACP）发布的《优化抗真菌药物递送和监测以避免毒性和改善血液恶性肿瘤患者和造血干细胞移植受者预后的共识指南（2021）》等指南[8]建议多数情况下使用类药物的患者接受TDM。有必要注意一下的是，指南同时也提示两性霉素B（AMB）及其脂质制剂、棘白菌素类无需进行TDM。

  由于AMB与CYP450无相互作用，因此无相关DDI，也就无需进行TDM，但此前临床医师对其肾毒性的顾虑导致AMB临床应用受限[9]。直到L-AmB等AMB脂质制剂的出现，大幅改善了AMB肾毒性问题，有望成为临床医师又一选择。

  而与其他常规AMB或者AMB脂质制剂相比，L-AmB经网状内皮系统的清除率更慢，其血谷浓度更高[10]。可以观察到肝脏（达到剂量的13%-23%）和脾脏中的L-AmB浓度相比来说较高，而肺组织和肾脏组织中的浓度更低，肾脏组织中的剂量甚至不到1%[10]。

  类药物与其他药物合用不当造成的DDI，不但会导致治疗失败，还可能使药物的毒副反应发生率增高。而L-AmB和棘白菌素对CYP450酶的影响轻微，产生DDI的概率较小，不失为优选药物，值得在临床实践中不断探索和完善其应用。

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